**Programme de traitement utilisant le virus oncolytique NDV/IBDV par voie intraveineuse et intranasale en Allemagne** **

Première étape du traitement – Thérapie métronomique** Le protocole d'immunothérapie débute le jour 0 par une administration intraveineuse de cyclophosphamide à faible dose, fixé à 10 mg/kg, associé à une hydratation adéquate. Cela est suivi d’un traitement oral hebdomadaire à l'aide de comprimés de cyclophosphamide (Endoxan 50). Cette approche métronomique a pour objectif de diminuer l'activité des cellules T régulatrices, qui inhibent généralement la capacité de l'organisme à générer une réponse immunitaire efficace contre les cellules cancéreuses. 

**Deuxième étape du traitement – Traitement avec virus oncolytique** 
Le traitement avec le virus oncolytique s'étale sur une durée de 14 jours, effectué par voie intraveineuse et intranasale : 

- Jours 1 à 7 : perfusions intraveineuses 

- Jours 8 à 14 : administration intranasale 

**Troisième étape - Immunothérapie – Option 1 : Inhibiteurs de points de contrôle**

 Le traitement avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire débute 

le lendemain (jour 15) de la fin du traitement avec le virus oncolytique. Les agents considérés incluent : - Yervoy (Ipilimumab) - Keytruda (Pembrolizumab) ou - Opdivo (Nivolumab) Ce traitement nécessite 

une répétition toutes les trois semaines. **Posologie :** - 1er cycle :
 Jour 1 → Yervoy 0,3 mg/kg ;
 Jour 2 → Opdivo 2 mg/kg - 2ᵉ cycle (si absence d’effets secondaires) : Yervoy 0,6 mg/kg + même dose d’Opdivo - 3ᵉ cycle (si toléré) : Yervoy 1,2 mg/kg (dose maximale) + même dose d’Opdivo En cas d'effets secondaires sévères, la dose initiale de Yervoy (0,3 mg/kg) sera maintenue sans augmentation. **Remarque :** Il est essentiel de vérifier la possibilité d'utiliser les inhibiteurs de points de contrôle à Monaco, puisque ceux-ci doivent être administrés toutes les trois semaines. À défaut, des perfusions peuvent être effectuées dans une clinique satellite en Allemagne sur une période de deux jours. Si ces options ne sont pas viables à Monaco, ou si un déplacement en Allemagne toutes les 21 jours s'avère impraticable, une alternative sera proposée. **Troisième étape – Option 2 : Immunothérapie médiée par cytokines** L'immunothérapie médiée par cytokines (CMI) inclut l'utilisation de : - Interféron alfa-2a (Pegasys) - Interleukine 2 (IL-2) administrée en courtes cures périodiques à faible dose Ce traitement peut être administré au domicile du patient, sans nécessité d'hospitalisation. **Début du traitement :** Pour Pegasys, une injection hebdomadaire est prévue : - 1ʳᵉ semaine : 45 mcg - 2ᵉ semaine (si toléré) : 90 mcg - Puis (si bien toléré) : 180 mcg (dose complète) **Recommandation générale :** Indépendamment du choix de l’option 2, il est conseillé d’effectuer au moins un cycle d’inhibiteurs de points de contrôle (Yervoy + Opdivo) le jour suivant (jour 15) la fin du traitement avec le virus oncolytique, avant de revenir à domicile pour initier le traitement avec l'interféron (Pegasys) et l'interleukine 2 (IL-2). Des instructions détaillées seront fournies à cet égard. **Durée du séjour à Rheinfelden (Allemagne)** La durée estimée du séjour est d'environ 17 jours, englobant les 14 jours de traitement viral ainsi que 2 jours de perfusions d’immunothérapie (inhibiteurs de points de contrôle). **Coût du traitement en Allemagne** Le coût total du traitement avec le virus oncolytique est de 49 700 USD. Ce montant n'inclut pas les services de la clinique pour les 2 jours de traitement avec les inhibiteurs de points de contrôle, les médicaments (Yervoy, Opdivo) ni l’hébergement à l’hôtel à proximité de la clinique.